Цитостатический препарат 5-фторурацил (5-ФУ) остаётся основой лекарственной терапии опухолей желудочно-кишечного трака уже более 40 лет.

Противоопухолевое действие 5-ФУ связано с прекращением синтеза ДНК в опухолевых клетках вследствие угнетения активности фермента тимидилат-синтетазы (TS) [1,2,6].

Добавление солей фолиниевой кислоты – кальциевой (кальция фолинат) или натриевой соли (натрия фолинат) – к 5-ФУ, значительно повышают его противоопухолевую активность.

Как известно, в процессе метаболизма фолиниевой кислоты образуется 5,10-метилентетрагидрофолат (5,10 MTHF, активный метаболит фолиниевой кислоты), который соединяясь с активным метаболитом 5-ФУ (5-фтордезоксиуридинмонофосфатом, FdUMF) и тимидилат синтетазой (TS), формирует стойкий тройной комплекс, обеспечивая более продолжительное и сильное торможение синтеза ДНК в опухолевой клетки, что приводит к ее гибели [1,2,6].

Первые доклинические исследования на модели ксенотрансплантата колоректальной карциномы показали, что самые высокие концентрации фолата внутри опухоли достигались после введения кальция фолината (лейковорин) в течение 24 часов, в то время как при болюсном его введении или короткой инфузии в течение четырех часов концентрация  фолата была существенно ниже [3]

Ardalan et al. были одними из первых, которые оценили  фармакодинамическое взаимодействие между  5-ФУ, фолиниевой кислотой и тимидилатсинтазой: в течение 24 часов они непрерывно вводили 5-ФУ  и одновременно кальций фолинат (лейковорин), чтобы обеспечить формирование тройного комплекса в опухолевой клетке в течение всего периода введения препаратов.

Инфузия лейковорина в течение 24-часов обеспечивала значительное увеличение концентрации в тканях активного метаболита фолиниевой к-ты — 5,10 MTHF (увеличение в 3 раза), что приводило к потенцированию противоопухолевого эффекта 5-ФУ и значительному улучшению показателей эффективности лечения по сравнению с 2-х часовой его инфузией [4,5,6].

Оба препарата в этом исследовании вводились раздельно, поскольку ранее исследователи наблюдали преципитацию солей кальция в точке входа катетера в кожу или в кровоток во время совместной инфузии компонентов через общую инфузионную систему, которая вызывала закупорку катетера. Поэтому Ardalan et al. предусмотрели две отдельные внутривенные точки доступа, например, на тыльной стороне каждой руки [4].

Тем не менее, этот протокол в последствии не получил широкого распространения, поскольку две отдельные инфузионные системы, установленные на длительное время расценивались как значимый дискомфорт для пациента.

На протяжении многих лет продолжалась дискуссия о длительности введения фолиниевой кислоты в режимах с 5-ФУ и было решено использовать модифицированный вариант: проводить  инфузию кальция фолината в течение  2-х часов — протокол de Gramont [7,8].  Однако, все исследователи признавали тот факт, что режимы с  применением 24-х часовой модификации кальция фолинатом демонстрируют более высокую терапевтическую эффективность.

В настоящее время режим de Gramont применяется в комбинациях с оксалиплатином (FOLFOX) или иринотеканом (FOLFIRI) .  Оба режима (FOLFOX и FOLFIRI) включают 2-х часовую инфузию кальция или натрия фолината, болюсное введение 5-ФУ с последующей 44 – 46 часовой инфузией 5-ФУ каждые 2 недели [9,10].

Появление в начале 2000 гг. натриевой соли фолиниевой кислоты (натрия фолинат, препарат Натриофолин медак) позволило вернуться к вопросу о возможности смешивания 5-ФУ и фолиниевой кислоты в одной инфузионной системе и целесообразности проведения совместных длительных инфузий [11,12,13,14].

ПРЕИМУЩЕСТВА ОДНОВРЕМЕННОГО ДЛИТЕЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ 5-ФУ и СОЛЕЙ ФОЛИНИЕВОЙ КИСЛОТЫ:

  • Hartung и соавторы (2001) представили первое исследование лечения пациентов с КРР по оригинальной схеме, предложенной Ardalan et al, с одновременным 24-х часовым введением натрия фолината и 5-ФУ в одной инфузионной системе. В ходе исследования было выполнено 1178 циклов химиотерапии. Не было зарегистрировано ни одного случая преципитации солей кальция или нарушения проходимости венозного катетера. Улучшение времени до прогрессии рассматривалось исследователями как повышение эффективности лечения этой комбинацией, а возможность совместного применения в одной инфузионной системе – как удобство выполнения длительных инфузий и как возможность сокращения времени лечения пациентов амбулаторного звена. Авторы сделали вывод, что натрия фолинат может включаться в новые комбинационные режимы 5-ФУ с другими препаратами (оксалиплатином, иринотеканом и др.) для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта [11].
  • Bleiberg и соавторы (2012) сравнивали клиническую эффективность и переносимость стандартной последовательной схемы введения кальция фолината и 5-ФУ (2-х часовая инфузия кальция фолината с последующей 46 часовой инфузией 5-ФУ) и схемы совместного введения натрия фолината и 5-ФУ в течение 46 часов в одной инфузионной системе. Промежуточный анализ результатов продемонстрировал преимущества в отношении частоты общего ответа и медианы общей выживаемости в группе совместного длительного введения 5-ФУ/натрия фолината и хорошую переносимость данного режима [12].
  • Di Paolo et al (2016) изучали вопрос фармакологических различий между схемой последовательного введения солей фолиниевой кислоты (Na или Ca) и 5-ФУ и схемой одновременного длительного введения обоих препаратов в исследовании in vitro.

Результаты этого исследования подтвердили преимущества одновременного длительного введения солей фолиниевой кислоты и 5-ФУ: либо смешивая их в одной инфузионной системе — для натрия фолината,  либо используя раздельное введение — для кальция фолината.

Было показано, что одновременное длительное введение солей фолиниевой кислоты с 5-ФУ потенцирует противоопухолевую активность 5-ФУ и значительно улучшает показатели эффективности лечения.                                                                                                         Исследователи сделали вывод, что соли фолиниевой кислоты должны вводиться на протяжении всего времени инфузии 5-ФУ, а не 2 часа, как это принято в клинической практике [13].

Препарат Натриофолин медак, МНН: фолиниевая кислота (folinic acid)

регистрационное удостоверение ЛРС-006467/08 от 11.08.2008

Производитель: медак ГмбХ, Германия

Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения 50 мг/мл.

По 100 мг/2мл или 400 мг/8мл, в стеклянных флаконах № 1

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре 2- 80С

Срок годности: 2 года

Показания к применению:

  • Колоректальный рак (в составе комбинированной терапии в качестве биомодулятора 5 фторурацила).
  • Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином)
  • Профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах.

В лекарственных средствах фолиниевая кислота (FA) используется в виде кальциевой или натриевой соли (кальция фолинат (Лейковорин)) и натрия фолинат (Натриофолин медак)). Фармакологические исследования  доказали, что оба препарата биоэквивалентны,  взаимозаменяемы и применяются в одинаковых дозировках [15,16].

Натрия фолинат имеет доказанные преимущества по сравнению с кальция фолинатом:

 Преимущества Натриофолина медак

Сравнительная характеристика натрия фолината и кальция фолината

 Натрия фолинат Кальция фолинат
Возможность безопасного смешивания в одной инфузионной системе с 5-ФУ ДА НЕТ
Риск закупорки катетера НЕТ ДА
Кардиотоксичность НЕТ ДА

 

  1. Натриофолин медак может смешиваться с 5-ФУ в одной инфузионной системе без риска кристаллизации и закупорки катетера, что:

— упрощает выполнение инфузии,

— сокращает время проведения инфузии (экономия минимум на 2 часа),

— позволяет провести лечение амбулаторно

Натрия фолинат  может абсолютно безопасно применяться совместно с 5-ФУ в одной инфузионной помпе, в отличие от кальция фолината, требующего для инфузии отдельного инфузионного канала. При смешивании с 5-ФУ кальция фолинат теряет растворимость и образует карбонаты кальция, который может вызывать нарушение проходимости венозного катетера, вплоть до полной его блокады [4,5,11,14,17,18,19].

  1. Возможность совместного введения натрия фолината и 5-ФУ в одной инфузионной системе делает удобным проведение одновременных

             длительных инфузий, и улучшает показатели эффективности лечения

В исследованиях  было доказано, что одновременное введение (а не последовательное) солей фолиниевой кислоты и 5-ФУ, на протяжении всего времени инфузии 5-УФ (а не  2 часа)   значительно усиливает противоопухолевую активность  5-ФУ и приводит к повышению эффективности лечения [4,5,6,11,12,13].

  1. Отсутствие кардиотоксического риска, связанного с повышением уровня

Кальция в крови

Повышение уровня кальция в сыворотке крови при применении больших доз или быстром введении кальция фолината увеличивает риск кардиотоксичности – нарушение  ритма сердца, вплоть до остановки сердца в систолу. Возможные изменения уровня сывороточного натрия при использовании натрия фолината не представляют угрозы для пациентов [20,21].

  1. Удобная лекарственная форма выпуска облегчает и упрощает работу мед.

             персонала (раствор, готовый к применению 50 мг/мл: флаконы 100 мг/2мл и

             400 мг/8мл, в отличие от кальция фолината — 25 мг, 50мг)

Применение Натриофолина медак позволяет оптимизировать использование госпитальных ресурсов, сократить длительность пребывания больных в дневном стационаре и улучшить качество оказания специализированной помощи.

Одновременная продленная инфузия 5-ФУ и натрия фолината (Натриофолин медак) в единой инфузионной системе является безопасной, легко выполнимой, хорошо переносится и может быть использована в качестве базовой комбинации химиотерапии большинства опухолей ЖКТ в сочетании с другими цитостатическими препаратами или моноклональными антителами.   

Натриофолин медак зарегистрирован в большинстве стран Европы и СНГ (Германия, Великобритания, Франция, Австрия, Ирландия, Португалия, Италии, Испания, Казахстан, Украина и др.).

Клинический опыт применения Натриофолина медак насчитывает уже более 15 лет.

В РФ препарат активно применяется в клинической практике с 2009 года.

Список литературы:

  1. Longley DB, Harkin DP, Jobnston PG 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat.Rev.Cancer-2003; vol.3(5):330-338
  2. Robert J, Morvan V, Smith D. et al. Predicting drug response and toxicity based on gene polymorphisms. Crit. Rev. Oncol. Hematol.-2005; vol.54(3):171-196
  3. Houghton JA1,Williams LG,de Graaf SSCheshire PJRodman JHManeval DCWainer IWJadaud PHoughton PJ Relationship between dose rate of [6RS] Leucovorin administration, plasma concentrations of reduced folates, and pools of 5,10-methylenetetrahydrofolates and tetrahydrofolates in human colon adenocarcinoma xenografts. Cancer Res. 1990 Jun; 15;50(12):3493-502.
  4. Ardalan B, Chua L, Er-ming T, et al.: A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 9 : 625-630, (1991).
  5. Ardalan B, Flores MR. A new complication of chemotherapy administered via permanent indwelling central venous catheter. Cancer 1995;75(8):2165-8.
  6. 6. Ardalan B, Raez l., Marchan J, Dido F. : Biomodulation of Fluorouracil in Colorectal Cancer. Cancer Investig,16(4),237-251, (1998).
  7. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15(2):808-15
  8. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-47
  9. Tournigand C, André T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–237
  10. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 1209–1214 
  11. Hartung et al,: Phasa II Study of a weekly 24-hour infusion with 5-Fluorouracil and simultaneous Sodium-Folinic Acid in the first treatment of metastatic colorectal cancer. Oncologie 2001, 24:457-462
  12. H. Bleiberg, A. Vanderbroek, I. Deleu, et al.: A phase II randomized study of Combined Infusional Leucovorin Sodium and 5FU versus the Leucovorin Calcium followed by 5 FU both in combination with Irinotecan or Oxaliplatin in patients with metastatic colorectal cancer. Acta gastroenterol. belg, 2012, 75, 14-21
  13. Di Paolo, P. Orlandi, T. Di Desidero, et al, Simultaneous, but not consecutive combination with folinate salts potentiates 5-fluorouracil antitumor activity in vitro. 2016, ECCO, Poster 482
  14. Lipp H-P: Can Infusion Solutions Containing Calcium Folinate and 5-Fluorouracil Be Mixed?, KH-Pharmazie, 2016; 37:305-9
  15. P.W. Lüker et.al. (1996) (код исследования 102/95-03.FE
  16. Инструкция по препарату Натриофолин медак
  17. H.R. Bruch and M. Esser, Catheter Occlusion by Calcium Carbonate during simultaneous infusion of 5-FU and Calcium Folinate , Oncol. 2003; 26: 469-472
  18. D. Lüftner, D. Jozereau, K Possinger. Catheter Occlusion by Calcium Carbonate: A well-know problem persist in spite of better knowledge. Oncologie 2003, 26:425-426
  19. R.D.Hofheinz, U.Hutschenreuther, U.Sauer, et al. Treatment of colorectal cancer with a simultaneous application of 5-fluorouracil (5-FU)/sodium folinic acid: Results of a large observation stady. Annals of Oncology, volum 19, 2008, Supplement 1, P.52
  20. Ceyhan C, Meydan N, Barutca S et al., Influence of high-dose leucovorin and 5-fluorouracil chemotherapy regimen on P wave duration and dispersion. 2004. J Clin Pharm Ther 29:267-271
  21. Chanan-Khan A et al., (2004). J Support Oncol 2 : 251-256 ; discussion 259-261, 264-266